图1-9
免疫组化结果显示不同区域的肿瘤细胞周围均缺乏P63、SMMHC的表达，肿瘤细胞ER、PR、HER2均无阳性信号，而S-、P53、α-1-抗胰蛋白酶、α-1-抗糜蛋白酶、EMA均呈阳性表达。唾液淀粉酶消化后的PAS染色结果显示，肿瘤细胞胞质内及管腔内可见丰富的红色颗粒状着色。?
结合以上的免疫组化结果，我们肯定了这是一个浸润性的癌，但是具体分型还有疑惑，因为这是一个组织学非常有特点的病变，细胞呈小腺管或小的实性团样生长，细胞胞质透明或者双嗜性，部分颗粒样。我们查阅了相关的书籍及文献，微腺体腺病来源的癌与乳腺腺泡细胞癌进入了我们的诊断考虑范围。微腺体腺病是McDivitt于年首次报道的一种少见的良性病变，好发于45-55岁中年女性；患者常以乳腺包块或局部增厚前来就诊；大体表现为不规则致密的斑块或境界不清、质韧的增厚区，直径平均3-4cm。镜下观察病灶界限尚清，但无包膜，增生的小腺体在乳腺纤维或脂肪间质中呈浸润性生长；小而圆的腺体由单层扁平或立方上皮细胞构成，细胞核圆，核仁不明显，胞质呈透明或空泡状；腺体管腔开放，可见嗜酸性分泌物沉积(通常PAS和黏液卡红阳性)；周围无肌上皮，但有基底膜围绕（PAS,Laminin，IV型胶原染色阳性）。免疫组化染色通常S-强阳性表达，且ER、PR、HER-2、P63、EMA，GCDFP-15均阴性表达。WHO乳腺肿瘤分类第5版
乳腺腺泡细胞癌由Roncaroli等于年首次报道的，其形态上与发生于唾液腺的腺泡细胞癌非常相似；发病年龄为35-80岁，中位年龄56岁，平均大小2-5cm，多为可触及的肿块；形态学上可表现为实性、微囊性、乳头囊状型、腺泡型/小腺泡型等构型，肿瘤细胞团巢大小不一，周围无肌上皮和基底膜围绕；腺腔内可见嗜酸性胶样分泌物。镜下形态可分为四种类型：（1）腺泡型：大而多角形细胞，胞质微嗜碱性、颗粒状，胞质的酶原颗粒呈PAS阳性；可见圆形的、偏中心的细胞核；（2）闰管型：细胞较小，立方状，嗜酸性或嗜双色性，细胞核位于细胞中央，细胞围绕成大小不一的腔隙；（3）空泡型：细胞质内含透明空泡，大小和数量不等；（4）透明型：细胞大小和形态相似于腺泡细胞，但胞质不着色，PAS染色阴性。免疫组化标记抗淀粉酶、抗溶菌酶、抗糜蛋白酶、EMA、S-阳性，而ER、PR、HER-2阴性。超微结构观察细胞质内含酶原颗粒。WHO乳腺肿瘤分类第5版
微腺体腺病与乳腺腺泡细胞癌两者之间的形态具有相似性，免疫标记特点也有重叠，因此我们又进行了下一步的工作。
PAS染色显示正常的乳腺小叶腺体周围是有基底膜包绕的，但是肿瘤腺泡周围没有显示完整的基底膜轮廓，腺腔和细胞内都有红染的颗粒。
PASD染色要淡一些，但是在不同的区域能看到腺腔内分泌物和胞质内的颗粒状着色。
IV型胶原染色的效果不佳，但是在正常的小叶内腺泡周围还是能看到淡淡的棕黄色着色，而大的肿瘤细胞巢周围无着色。
IV型胶原在不同区域肿瘤细胞周围均阴性。
Lysozyme在所有的区域均呈强阳性表达
抗胰蛋白酶染色呈弱阳性
抗糜蛋白酶在不同区域也均呈阳性表达
因此，综合以上所有的形态学及免疫标记的结果，我们诊断为原发乳腺腺泡细胞癌，局部伴有高级别三阴性乳腺癌（TNBC）。近年来越来越多的研究表明，原发乳腺的腺泡细胞癌与涎腺的腺泡细胞癌可能是两种不同的肿瘤实体，Reis-Filho教授团队在年的Histopathology杂志上发表的文章中，对10例乳腺腺泡细胞癌和20例涎腺腺泡细胞癌的TP53全编码区和PIK3CA热点突变位点进行Sanger测序，结果显示乳腺腺泡细胞癌中存在8例TP53（80%）和1例PIK3CA（10%）体细胞突变，而涎腺腺泡细胞癌中未发现影响这些基因的体细胞突变（1）。StuartSchnitt教授等在年USCAP论文摘要中提出涎腺腺泡细胞癌特异性标记物NR4A3在乳腺的腺泡细胞癌中表达总是缺失的，更支持了这个观点。
Reis-Filho教授团队年12月在Histopathology杂志上发表了对3例乳腺原发腺泡细胞癌进行了全基因外显子及RNA测序的结果（2），其中2例存在TP53热点突变伴有野生型TP53等位基因杂合性缺失。并且，有2例具有影响同源重组DNA修复相关基因的突变，1例存在MLH1致病性种系变异。这些体细胞遗传学改变与传统的TNBC非常相似，可能表现出同源重组缺陷或微卫星不稳定性，初步解释了为什么腺泡细胞癌可以从惰性的临床行为进展为高级别TNBC或伴发高级别TNBC。此外，还有1例存在BRCA1纯合缺失，结合他们之前的研究结果，表明了在乳腺癌中同时发生BRCA1的功能缺失与TP53体细胞突变似乎并不少见，即使在那些缺乏高级TNBC的患者中也是如此。鉴于我们的病例患者年纪较轻，并且4年前有对侧乳腺TNBC的病史，我们调取了数据库中第一次手术的切片进行复诊，明确为浸润性乳腺癌，非特殊类型，组织学3级，并且ER、PR、HER2和S-免疫组化标记均为阴性，P53呈强阳性（80%）表达，Ki-67增殖指数80%，是一例高级别TNBC。随后我们对其进行了BRCA1和BRCA2基因全编码区及外显子-内含子连接区、UTR区及启动子区进行NGS高通量测序，并于BRCA1基因（NM_.）3:exon24:c.C＞T:p.R位点检测到1个胚系有害无义突变，提示此患者可以进行PARP抑制剂的治疗。然而，就在我们以为这个病例的诊断过程就到此为止的时候，在查阅文献的过程中，我们又产生了新的困惑。年一组乳腺病理学界的知名专家在ModernPathology上发表了一篇文章，对微腺体腺病来源的癌及腺泡细胞癌进行了NGS测序，分别有75%和88%的病例发现了TP53的高频突变，并且部分病例同时伴有BRCA1、PIK3CA和INPP4B突变（3）。因此他们从分子水平认为微腺体腺病和腺泡细胞癌可能是同一谱系的病变，并且很可能是低级别TNBC向高级别TNBC转化的一个前驱病变（如下图）。但Rosen教授随后针对此文章在ModernPathology做出回应，他认为根据他研究了乳腺微腺体腺病近40年的经验，乳腺原发性腺泡细胞癌均为起源于微腺体腺病基础的癌并伴有腺泡细胞分化，如同乳腺癌可以发生骨和软骨化生、神经内分泌分化及绒毛膜癌分化一样，腺泡细胞分化属于化生的一种形式，表现为肿瘤细胞质中出现不寻常的颗粒和嗜酸性改变（4）。随后JorgeSReis-Filho及StuartJSchnitt等5位原文专家对Rosen教授的疑问进行了回复，他们已经充分认识到这些病变的形态学相似性和共存性的重要性，但形态相似的肿瘤可能显示不同的基因组图谱，仅形态学不足以证明组织发生、克隆相关性和分子改变。他们的发现提供了遗传学支持证据，与Rosen教授先前的形态学观察并不矛盾。当然，关于乳腺癌腺泡细胞分化特征的分子基础，可能还需要更多的的研究来进一步确证。
我们也将此病例提供到年全国乳腺病理年会的读片会，各位专家对此病例的最终诊断也是持有不同的意见，认为乳腺腺泡细胞癌和微腺体腺病来源的癌的声音都存在。我们仔细的重新审阅了切片，并没有找到典型的微腺体腺病的区域，形态上表现为微腺体腺病结构的小腺体周围的基底膜是缺失的，因此，我们最终倾向诊断为原发乳腺的腺泡细胞癌，局部伴有高级别TNBC。我们也期待着分子生物学的发展和进步能够给我们带来更多的诊断支持和理论依据。
参考文献：1.PiscuoglioS,HodiZ,KatabiN,Guerini-RoccoE,MacedoGS,NgCK,EdelweissM,DeMattos-ArrudaL,WenHY,RakhaEA,EllisIO,RubinBP,WeigeltB,Reis-FilhoJS.Areaciniccellcarcinomasofthebreastandsalivaryglandsdistinctdiseases?Histopathology.Oct;67(4):-37.2.BecaF,LeeSSK,ParejaF,DaCruzPaulaA,SelenicaP,FerrandoL,Gularte-MéridaR,WenHY,ZhangH,Guerini-RoccoE,RakhaEA,WeigeltB,Reis-FilhoJS.Whole-exomesequencingandRNAsequencinganalysesofaciniccellcarcinomasofthebreast.Histopathology.Dec;75(6):-.3.(GeyerFC,BermanSH,MarchiòC,BurkeKA,Guerini-RoccoE,PiscuoglioS,NgCK,ParejaF,WenHY,HodiZ,SchnittSJ,RakhaEA,EllisIO,NortonL,WeigeltB,Reis-FilhoJS.Geneticanalysisofmicroglandularadenosisandaciniccellcarcinomasofthebreastprovidesevidencefortheexistenceofalow-gradetriple-negativebreastneoplasiafamily.ModPathol.Jan;30(1):69-84.4.RosenPP.So-calledaciniccellcarcinomaofthebreastarisesfrommicrogladularadenosisandisnotadistinctentity.ModPathol.Oct;30(10):.5.Reis-FilhoJS,GeyerFC,WeigeltB,RakhaEA,EllisIO,SchnittSJ.ReplytoRosen.ModPathol.Oct;30(10):-.作者简介：
（王成勤审稿；李新军孙利兵张璋编辑）
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