困惑中，我们该如何寻找最佳的治疗策略？
作者丨江泽飞许凤锐军医院
来源丨SIBCS
精准医学概念提出已有近两年时间，虽然不断有相关研究结果公布，但我们对如何利用这些精准数据完善临床实践仍存有困惑。
本文将从临床实践出发，就当前乳腺癌精准医学热点问题进行思考，期望可以帮助临床医师解决困惑，在当前形势下找到最佳的治疗决策。
一
晚期乳腺癌患者治疗选择：标准治疗还是新靶点抑制？
精准医学的目的之一是希望通过基因测序找到个体特有的驱动突变继而进行靶向治疗。
乳腺癌存在大量的突变，高频突变有PI3K、MAP3K1、TP53、PTEN、BRCA、VEGF、ESR1等基因，其中一些靶点已有相应的靶向药物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼及小分子抗血管生成抑制剂阿帕替尼等，为乳腺癌患者提供了新的治疗机遇，但现阶段能否根据检测到的突变进行相应的靶向治疗仍需要探讨。
目前一些针对乳腺癌新靶点的靶向治疗的临床疗效已有报道。如PI3K基因在乳腺癌中突变率较高，Meta分析结果显示，约26.9%的乳腺癌患者发生了PI3K基因突变。
BELLE2研究的结果证实，循环肿瘤DNA的PIK3CA突变状态可以预测PI3K抑制剂布帕利昔（buparlisib）联合氟维司群在绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效；布帕利昔联合氟维司群治疗可以使PI3K基因突变患者的肿瘤进展风险降低44%（P＜0.），与氟维司群单药相比进一步提高无进展生存时间（7.0个月比3.2个月）。
而BOLERO-3研究的结果也显示，PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路活化可能预示着患者可从依维莫司治疗中获益。
但目前各研究结果并非完全一致，BOLERO-3研究的结果虽然证实了PAM通路的预测价值，但也显示单独的PI3K基因突变并不是依维莫司疗效的预后因素，此结果有别于BELLE2研究。这可能与肿瘤时空异质性相关。
空间异质性使肿瘤在同一时间可以拥有不同的突变，而其中起决定性作用、可以驱动肿瘤发生发展的基因突变却并不多，大多数基因突变对肿瘤发生、发展的作用并不显著。肿瘤的时间异质性也提示驱动突变也可能随着治疗而改变，治疗前的亚克隆可能因治疗而暴露并成长为新的驱动突变。
因此，现阶段PI3K抑制剂仍不能取代标准方案用于PI3K基因突变患者的一线解救治疗，在临床实践中，对于那些检测到PI3K基因突变（PAM通路活化）的晚期患者，如果标准治疗疗效欠佳，可以再考虑应用PI3K抑制剂。
对于晚期乳腺癌患者，精准测序可使我们了解患者基因突变情况。针对这些突变有相应的靶向药物固然可喜，但不可操之过急。对于那些有标准方案的一、二线解救治疗，仍要以标准方案为主。而那些治疗欠佳的患者，基因测序为患者提供了新的治疗机遇，此时可考虑联合突变靶点的靶向治疗，特别是已经有研究数据支持的靶向治疗方案。
二
BRCA基因突变患者的解救治疗如何决策？
BRCA基因不仅是乳腺癌的预后因素，还可以预测乳腺癌治疗疗效。在晚期BRCA基因突变的乳腺癌中，铂类药物显示出良好的效果。
TNT研究对比一线单药卡铂与单药多西他赛治疗三阴性或BRCA1/2突变乳腺癌患者的有效性，结果显示，对于未经选择的三阴性乳腺癌，卡铂与多西他赛疗效相似；而对于BRCA基因突变携带者，卡铂具有更高的有效率（68%比33.3%）及无进展生存期（6.8个月比3.1个月）；推动含铂方案成为BRCA基因突变的晚期乳腺癌的优选方案。
除了铂类药物，PARP抑制剂对于BRCA基因突变的患者也显示出了一定的有效性。
Sonnenblick等的研究结果显示，在BRCA基因突变的转移性乳腺癌中，单药PARP抑制剂奥拉帕尼的客观缓解率约为41%，也有一期临床试验结果显示奥拉帕尼联合顺铂对BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者有效率高达71%。
不过，由于这些试验样本量较小，证据等级不足，且考虑到PARP抑制剂国内的可及性，因此对于BRCA基因突变的乳腺癌患者，目前并不推荐应用PARP抑制剂。我们也期待正在进行的三期临床试验OlympiAD研究可以带来新的证据。
对于BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者，鉴于其对铂类药物较高的有效率和更长的获益时间，建议首先考虑含铂类的治疗方案。而PARP抑制剂证据尚不充分，且考虑到药物的可及性，目前并不常规推荐。
三
发生HER2突变的HER2阴性乳腺癌患者是否可以应用抗HER2治疗？
乳腺癌HER2阳性定义为HER2蛋白的高表达，其分子水平的变化是HER2基因扩增（拷贝数变异）导致下游通路过度激活而促进肿瘤的发生发展。对于这类患者，抗HER2药物可以特异性结合HER2胞内或胞外段，阻止下游通路的激活从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
但有研究结果显示，HER2基因除了扩增突变外，也会发生其他体细胞突变从而激活HER2通路，有学者认为发生HER2体细胞突变的患者也可以从抗HER2治疗中获益。
但对发生HER2突变的患者应用抗HER2治疗仍存在以下问题：
①并非所有的体细胞突变都会导致癌细胞的增殖与扩散。约翰霍普金斯大学的研究人员将7种在人类乳腺癌中发现的错义突变导入正常和癌变的人类乳腺细胞中，发现这些细胞都不能过表达HER2蛋白。Zabransky等的研究结果也显示，HER2典型的VL突变在体内不会改变细胞致瘤性，也不能增加HER2靶向治疗敏感性。
②HER2体细胞突变率低，往往存在于HER2阴性乳腺癌中，因此，既往针对靶向治疗的临床试验并没有该类型患者的数据可以为靶向治疗的使用提供证据。
③有研究结果显示，HER2的LS体细胞突变的过表达反而会造成抗HER2治疗的继发性耐药，提示不同位点的HER2体细胞突变产生的分子作用效应可能不同，仍需要更多的探索。
随着二代测序技术的普及，临床中也会遇到二代测序HER2扩增性突变但荧光原位杂交和免疫组化HER2阴性的患者。
Page等探究了检测循环肿瘤DNAHER2扩增的可行性，发现在13个循环肿瘤DNAHER2扩增的患者中，有3个免疫组化为阴性。这一方面可能与肿瘤的异质性有关，另一方面也由于二代测序有更高的灵敏度，可以检测到轻度扩增的情况。
但是由于目前尚无利用二代测序技术判定HER2扩增的行业标准，也没有相关研究证实二代测序HER2扩增的HER2阴性乳腺癌患者可从抗HER2治疗中获益，因此并不推荐对这部分患者进行抗HER2治疗。
因此我们认为，对于发生HER2突变的HER2阴性乳腺癌患者，抗HER2治疗言之尚早，我们需要更多的体内外研究去探索HER2突变带来的功能影响，也需要更多的临床研究去寻求患者获益的证据。
总之，我们正走在乳腺癌标准治疗的路上，探索着精准治疗的方向。
分子分型指导分类治疗为精准治疗提供了很好的模型，但由于目前分类欠精细，同一亚型的患者预后不一，对药物的反应性也不尽相同，原发或继发耐药现象仍然存在，因此我们需要继续探索精准医学手段，找到那些"例外"的患者，为其选择更加合适的治疗。
虽然目前的研究结果尚不能改变我们的临床实践，但三阴性乳腺癌的精准分型、PD-1抑制剂等免疫治疗的效果等仍让我们看到了精准医疗的希望，我们需要不断积累国人数据，形成行业标准，制定专家共识，并结合研究证据、临床经验、患者意愿，真正做到精确检测、精细解读、精准治疗，为乳腺癌患者带来真正的获益。
原文参见：中华外科杂志;55（2）：90-94.
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