王振义院士的开卷考试——疑难病例讨论集
病例分享七轻链型多发性骨髓瘤合并淀粉样变继发凝血因子X缺乏
1.病史简介
现病史：
患者女性，48岁，于-03-02于外院行双侧腕管综合征手术前常规检测凝血功能：PT28.1s↑，APTT39s，TT16.1s，未予重视。术后切口愈合不佳，出现血肿。-03-18复测凝血功能：PT31.6s↑，APTT41.6s↑，TT17.6s。外院建议至我院诊治。
-03-21至我院门诊查凝血异常原因，检查结果示APTT43s↑，PT31.9s↑，TT18.4s正常，FDP12.9mg/L↑,Fg4.6g/L↑,D-二聚体3.54mg/L↑。凝血因子X活性3.7%,明显下降,低于5%（正常50-%），其他凝血因子活性无明显降低（参考范围均为50-%）：凝血因子Ⅷ活性.3%，凝血因子Ⅸ活性.2%，凝血因子Ⅺ活性65.9%，凝血因子Ⅻ活性60.2%，凝血因子Ⅴ活性.5%，凝血因子Ⅶ活性72.7%，凝血因子Ⅱ活性.3%。血常规：白细胞7.49×/L，血红蛋白97g/L，血小板*/L。4-12复查X因子活性2.5%，X因子抗体未检出。
-4-17无明显诱因下出现右肩关节肿痛，外院X-Ray摄片提示关节腔积液。关节腔抽液呈血性，VitK1及止血敏等对症处理无好转,在急诊多次输注PPSB、冰冻血浆对症治疗，至4月底右肩关节肿痛基本好转，关节活动可。-4-25及5-15月经来潮，持续10余天，量多伴血块。急诊予少浆血、血浆、PPSB、缩宫素等对症治疗。
门诊检查结果：
5-6血清免疫固定电泳：血清IgA、IgG、IgM、λ均阴性，κ(+)
血清轻链κ5.g/L↓(6.29—13.5)，血轻链λ3.67g/L，κ/λ=1.
5-17复查血尿免疫固定电泳:血清中检出M蛋白，为κ型。尿液中检出本周氏蛋白，为κ型。
血清IgA=mg/dl、IgG=mg/dl、IgM=84mg/dl、IgE=12.1IU/ml,均正常。
24小时尿蛋白定量mg/24h,24小时尿量3L。
24h尿免疫球蛋白G.3mg/24h↑(11mg/24h)，24h尿微量白蛋白.2mg/24h↑(21.15mg/24h);肌酐μmol/L↑(53-97μmol/L),白蛋白31g/L↓(35-55g/L),β2微球蛋白3.35mg/L↑(0.6-2.3mg/L)，LDHIU/L；
铁蛋白、叶酸、维生素B12：正常；EPO：mIU/ml↑(4.3-29mIU/ml)
免疫检查：ANA、ENA、ds-DNA均阴性。
5-25PET/CT：1.左侧锁骨上区淋巴结显示，代谢未见明显增高；2.双侧乳腺小叶增生；3.脾肿大；4.乙状结肠局部肠壁增厚，代谢增高，首先考虑炎性病变，建议膀胱检查除外其他性质病变；5.盆腔少量积液；6.全身骨骼代谢弥漫性增高，考虑骨髓增生可能；7.左侧股骨内侧局部代谢增高，考虑退行性病变可能。
为进一步诊治，拟“单克隆丙种球蛋白血症”收入院。病程中患者神清，精神萎，胃纳欠佳，二便无殊，体重无明显改变。病程中患者无发热，无咳嗽咳痰，无骨痛等不适。
既往史：
健康状况：既往体健。
疾病史：否认高血压、糖尿病等，否认肝炎、结核等。
预防接种史：随社会。
手术外伤史：-06行乳腺手术，术前测APTT25.3s，PT11.1s，TT27.0s均正常。-03行腕管综合征手术。
输血史：从年5月开始多次输少浆血及血浆。
食物、药物过敏史：否认。
个人史：
生长于原籍，否认疫水疫区接触史，否认化学毒物接触史，否认吸烟嗜酒史。
月经史：
15，3-4/30，既往月经规律，量不多，无痛经。-2-26月经来潮，持续8天，后5天出现血块，可自行止血。-3-25月经来潮，持续10天，量较多伴血块。
婚育史：
已婚，育有1女，顺产，产后无大出血。女儿既往体健，无出血，诉女儿近期体检DIC示凝血时间轻度延长，X因子活性正常（报告未见）。
家族史：
否认相关疾病家族史。
体格检查：
BP/79mmHg，神清，精神萎，重度贫血貌，可见口腔黏膜血疱，浅表淋巴结未及肿大，四肢关节活动可，关节肌肉无明显肿胀。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未及干湿罗音，心率80次/分，律齐，未及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝肋下未及，脾肋下1cm、质韧、无压痛,双下肢无浮肿，NS（-）。
入院后实验室检查：
（5/28）
白细胞
(/L)
中性粒细胞
百分比
淋巴细胞百分比
单核细胞百分比
红细胞
(/L)
血红蛋白
(g/L)
血小板
(/L)
7.88
81.6↑
11.5↓
12.1↑
1.53↓
43↓
（5/28）：
尿素(mmol/L)
肌酐(μmol/L)
尿酸(μmol/L)
4.0
↑(53-97)
（5/28）：
钠(mmol/L)
钾(mmol/L)
氯(mmol/L)
钙(mmol/L)
磷(mmol/L)
3.33↓
98
2.19
1.17
APTT53.8s↑，PT39.6s↑，D-二聚体0.65mg/L↑，Fg2.0g/L，FDP2.8mg/L，TT22.40s
（5/31）凝血因子X活性5.5%↓，其他凝血因子II、V、VII、VIII、IX、XI均正常，VWF活性正常92.5%（50-%）；ATⅢ活性正常90%(84-%)
（5/30）κ阳性（+），IgA、IgG、IgM、λ均阴性，血清轻链κ6.52g/L，血清轻链λ3.2g/L,κ/λ=2.04
（5/30）Albumin53%，Alphal4.7%，Alpha27.7%，β20%↑，γ14.6%。
（5/30）3.mg/L↑(0.6-2.3mg/L)
（6/3）游离κ轻链＞mg/L↑（3.3-19.4mg/L），游离λ轻链6.72mg/L，游离κ/λ轻链比值26.04；
C反应蛋白1mg/L,LDHIU/L
（5/30）κ阳性（+），λ阴性（-）
24小时尿蛋白↑mg/24h,尿轻链κ0.g/L↑（0.g/L）,尿轻链λ0.05g/L,κ/λ=2.
（5/30）ng/ml↑（＜ng/ml）
（6/3）(CD38+CD+)浆细胞群体＜0.1%。
（6/6）：涂片：骨髓增生活跃，粒系增生活跃，嗜酸性粒细胞可见；AKP积分分/N.C.；红系增生活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞可见轻度缗线状排列；巨系增生活跃，血小板散在或成簇可见；髓片中浆细胞占3%。
（6/6）CD+CD38+细胞约占1.7%；κ轻链96.7%，λ轻链2.7%。
（6/6）造血组织正常，其中可见多量淀粉样小体，免疫组化提示产生淀粉小体的细胞为具有κ轻链限制性的浆细胞，约占髓内细胞总数30%。未见重链异常证据。
图1.6.16医院
（6/6）未发现IGHFR1-JH、IGHFR2-JH、IGHDH-JH、IGKVk-Jk基因重排、发现IGKVk-Kde+intron-Kde基因重排。
（6/6）发现13q14基因位点（RB1）缺失；13q14.3基因位点（D13S）缺失；14q32.3基因位点(IGH)部分缺失；1q21基因位点阴性；17p13.1基因位点(TP53)阴性。
（6/12）14q32/11q13基因位点(IGH/CCND1)阳性；14q32/16.3、14q32/16q23、14q32/20q12、14q32/6p21均阴性。
发病以来凝血因子X指标的变化：
入院后，由于月经出血量过多伴大量血块，5月28日至31日给予病毒灭活冰冻血浆-ml/日，5月28日至6月3日每日给予PPSBUI，6/4起每日PPSBUI支持治疗，凝血因子X活性从2.5%提高至7%以上，出血得以控制。
二.问题
1.本病人的首发临床表现是什么?怎样明确其原因的?
2.轻链型多发性骨髓瘤的诊断依据是什么,淀粉样变是怎样发生的?为何会引起因子X缺乏,还可引起哪些其他凝血因子缺乏?
3.如何治疗？
三.讨论与分析
1.本病人的首发临床表现是出血，包括：双侧腕管综合征手术后切口愈合不佳，出现血肿；右肩关节肿痛，关节腔抽液呈血性；月经量多,伴大量血块。
寻找出血原因，结果示血常规：白细胞7.49×/L，血红蛋白97g/L，血小板×/L。DIC全套：APTT43s↑，PT31.9s↑，TT18.4s正常，FDP12.9mg/L↑,Fg4.6g/L↑,D-二聚体3.54mg/L↑。凝血因子X活性3.7%↓（50-%），其他凝血因子活性无明显降低（参考范围均为50-%）：凝血因子Ⅷ活性.3%，凝血因子Ⅸ活性.2%，凝血因子Ⅺ活性65.9%，凝血因子Ⅻ活性60.2%，凝血因子Ⅴ活性.5%，凝血因子Ⅶ活性72.7%，凝血因子Ⅱ活性.3%。复查X因子活性2.5%，X因子抗体未检出。因此，该病人的出血原因是凝血因子X活性明显低下,正常的5%.因该患者不是从幼年就有出血史,故其出FX减少的原因不是遗传性或先天性的，而是获得性的，继发于骨髓瘤轻链病（见下文）
2.过进一步检查，发现该病人患有κ轻链型多发性骨髓瘤（MM），依据是：1）尿免疫固定电泳：κ阳性（+），λ阴性（-），血清免疫固定电泳：κ阳性（+），IgA、IgG、IgM、λ均阴性，IgGmg/dl，IgAmg/dl，IgM56mg/dl；血清游离轻链:游离κ轻链＞mg/L↑（3.3-19.4mg/L），游离λ轻链6.72mg/L，游离κ/λ轻链比值26.04。24小时尿蛋白↑mg/24h。2）-6-12骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒系增生活跃，嗜酸性粒细胞可见；红系增生活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞可见轻度缗线状排列；巨系增生活跃，血小板散在或成簇可见；髓片中浆细胞占3%。-6-16骨髓活检：造血成分三系存在，其中可见多量淀粉样小体，免疫组化提示产生淀粉小体的细胞为具有κ轻链限制性的浆细胞，约占髓内细胞总数30%。未见重链异常证据。Pet/CT未见溶骨性病变。
患者白蛋白31g/L，血β2微球蛋白3.mg/L，依据国际MM分期，该患者的MM属II期；患者血红蛋白43g/L，肌酐＜μmol/L，DS分期III期A组。
多发性骨髓瘤可合并淀粉样变性，尤其是轻链型或IgD型，常见临床表现为舌、腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，外周神经病变及肝肾功能损坏。淀粉样变性是一种淀粉样蛋白物质沉淀沉积于血管壁或器官组织的细胞外间质引起的疾病，细胞外蛋白错折叠是主要发病因素（图2）,淀粉样物质具有毒性（图3）。有些我们熟知的人类疾病与蛋白异常折叠和淀粉样聚集相关，例如神经系统疾病中的阿兹海默病与淀粉样-β多肽异常折叠相关，帕金森病与α-突触核蛋白的聚合有关；非神经系统淀粉样变中，免疫球蛋白轻链或轻链片断的沉积和折叠与AL型淀粉样变性相关，血清淀粉样A1蛋白片断与AA型淀粉样变相关等（表1）。
多发性骨髓瘤本身会否引起凝血因子减少？文献报道,多发性骨髓瘤、原发性淀粉样变、巨球蛋白血症及MGUS患者均可合并止血功能异常,临床上可无出血症状(亚临床型)(CancerTreatRes，:-.)。部分患者表现为凝血因子缺乏，单独的凝血因子II、V、VII、IX缺乏和罕见的凝血因子复合缺乏均有报道，其中X因子（FX）缺乏为目前最常见的。
MM合并淀粉样变继发凝血因子缺乏的机制目前认为是淀粉样纤维可以特异性地吸附凝血因子，使这些凝血因子易在肝组织内破坏(InternMed，53:-5)，并从循环中清除。年OharaS,etal.(RinshoKetsuekiMar;57:)报道与本例病人类似的一例华氏巨球蛋白血症合并淀粉样变,引起凝血因子X缺乏导致PT、APTT延长，未检测到抗凝血物质或X因子抑制物。故注射维生素K及输注复合凝血因子（含X因子）均不能有效提高血浆X因子浓度。
图3.淀粉样物质形成机制和毒性
引自：PickenMM.Modernapproachestothetreatmentofamyloidosis:thecriticalimportanceofearlydetectioninsurgicalpathology.AdvAnatPathol
,20(6):-39
表1.与蛋白异常折叠和淀粉样聚集相关的人类疾病
引自：KnowlesTP,etal.Theamyloidstateanditsassociationwithproteinmisfoldingdiseases.NatRevMolCellBiol,15(6):-96.
3.如何治疗？
目前尚没有标准的治疗方案，治疗方法包括治疗原发病和控制出血。积极治疗原发病可导致其相关的凝血因子X缺乏缓解及出血倾向改善，其治疗目的尽量消除沉积组织中错误折叠的免疫球蛋白。推荐治疗方案主要是以硼替佐米为基础治疗方案，或者CTD方案（环磷酰胺联合地塞米松、沙利度胺）、LD方案（雷那度胺联合地塞米松）和MP方案（马法兰联合泼尼松）等。以硼替佐米为基础的治疗方案总体反应率较高，98%的患者OS达2年（表2）。而传统MP方案（马法兰和泼尼松）常规治疗缓解率低，改善凝血的反应一般较差。WechalekarAD等报道中，自体造血干细胞移植的完全缓解率达79%，OS8.4年（表1）。在控制出血方面，主要包括输注新鲜血浆、凝血酶原复合物等对症治疗。FX：C达到10-20%即可达到止血的目的。
表1多发性骨髓瘤合并X凝血因子缺乏的治疗
引自：WechalekarAD,etal.Systemicamyloidosis.LancetJun25;(38):-54,
表2以硼替佐米为基础治疗方案有效率较高
引自：Jimenez-ZepedaVH,etal.Bortezomib-ContainingRegimensfortheTreatmentofNewlyDiagnosedandRelapsedAmyloidLightChainAmyloidosis:ASingle-CenterExperience.ClinLymphomaMyelomaLeuk.Jun;16(6):e79-84.四.结论、治疗与随访
该患者诊断为轻链型多发性骨髓瘤（κ型）合并淀粉样变继发凝血因子X缺乏，依据ISS分期II期，DS分期III期A。于-6-17给予PCD方案（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）治疗，同时输注人凝血酶原复合物、新鲜冰冻血浆等对症治疗纠正凝血因子X缺乏。首次化疗结束时出血症状消失，7-31复查凝血因子X活性10.2%。-8-2、-9-5、-10-9再给予原方案化疗，无出血症状，多次复查凝血因子X活性10.5-13.5%。在4疗程PCD方案诱导治疗后评估病情好转:无出血等不适症状；血清及尿液中M蛋白均为阴性；骨髓流式检查示异常浆细胞MRD为0.%。
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