研究人员已经证明，三阴性乳腺癌癌症细胞在化疗反应中加速合成DNA的关键部分，靶向此通径可破坏他们对该治疗的耐药性。
哈佛大学路德维希中心AlexToker领导的研究小组发现了三阴性乳腺癌癌症（TNBC）有一个代谢弱点，可以利用它来对抗化疗时产生的耐药性。
TNBC是众所周知的恶性肿瘤，很难治愈，因为其细胞缺乏在其他类型的乳腺癌中发现的靶向受体。只有约30%的TNBC患者在化疗后实现病理上的完全缓解或活跃癌细胞彻底根除。经常化疗的患者不久之后就会复发。
AlexToker说“尽力了解癌症治疗的耐药性产生机制是此哈佛大学路德维希中心进行试验的主要任务”。
在新研究中，哈佛大学医学院路德维希中心研究员Toker和他的团队，包括以前在哈佛大学路德维希中心，现在在澳大利亚墨尔本的彼得·麦卡勒姆癌症中心的第一作者KristinBrown强调最新发现了TNBC细胞“盔甲”的缝隙，这篇论文在线发表在《癌症发现》杂志上。此代谢弱点可用于抑制化疗后的耐药。
科学家们证明，化疗有效地使TNBC细胞重编编序，加速产生构造DNA片段的关键成分嘧啶核苷酸。这加剧了细胞的DNA修复能力，并最终导对通过分裂细胞迅速的破坏DNA的化疗产生更大耐药。
Toker说：你想想，这其实很重要，因为如果肿瘤细胞要修复DNA从而避免化疗的死亡诱导作用，他们真正能做的唯一途径，即通过重建DNA，而重建DNA唯一途径是产生更多的核苷酸。
Toker和他的团队研究的理论基础是在TNBC细胞中阻断嘧啶合成途径阻碍他们DNA的修复能力并使他们对化疗的DNA损坏作用更敏感。为了检验这个假说，该团队在实验室将TNBC暴露在常用的化疗剂阿霉素和一种已知的在生化反应中产生嘧啶的关键酶二氢乳清酸脱氢酶抑制剂（DHODH）来氟米特的药物组合物中。
Toker说：“我们选择来氟米特的主要原因之一是因为我们想要一种验证临床效果的快速路径，来氟米特已经经FDA批准，广泛用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病”。
Toker的小组发现，来氟米特在TNBC细胞中阻止嘧啶核苷酸的增加，从而影响他们由阿霉素损伤的DNA修复能力，并导致增加的癌症细胞死亡。
然后科学家们在移植人类TNBC细胞的小鼠中重复了此实验。“我们发现，用阿霉素或来氟米特治疗的小鼠仅仅减缓了肿瘤的生长，但这两种药物联合治疗导致肿瘤的重大转归，”Toker说。
重要的是，联合治疗没有导致动物的任何体重减轻或增加-这表明药物疗法可能在人类中具有良好的耐受性。
Toker说：“我们要做的事情之一是在患者中使用此联合疗法(CombinationTherapy)进行临床试验，不论是使用来氟米特或一些其他在患者中正在使用的有更好的药理特性的药物”。
在此期间，Toker说他的团队正推进计划来研究TNBC细胞中增加嘧啶合成的分子学基础。
Toker说，三阴性乳腺癌中此通路的某个部分特别重要。我们不知道其作用的遗传基础是什么，而我们真正想要做的事就是找到它。
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