摘要
目的：比较乳腺癌患者与普通人群发生肺癌的风险，探讨乳腺癌治疗后发生原发性肺癌的危险因素。
方法：从建立之日起至10月11日，检索PubMed、EMBASE和WebofScience数据库，进行了两项独立的荟萃分析：一项侧重于报告乳腺癌后继发肺癌的风险，另一项侧重于探索乳腺癌患者继发肺癌的危险因素。将标准化发病率（SIRs）与95%置信区间（CI）相结合，以比较乳腺癌患者与普通人群之间发生肺癌的风险。将95%顺位的相对风险（RRs）或优势比（ORs）结合起来，评估临床病理参数与乳腺癌后发生肺癌风险的相关性。所有统计分析均采用STATA12.0进行。
结果：共有15项研究涉及名患者，最终纳入第一项荟萃分析，汇总结果表明女性乳腺癌患者发生肺癌的风险显著增加（SIR=1.25，P＜0.）。此外，第二次荟萃分析共纳入22篇文章，涉及名患者。汇总结果表明，吸烟（OR=9.73，P＜0.）和放疗（RR=1.40，P＜0.）是乳腺癌患者发生肺癌的危险因素，化疗（RR=0.69，P=0.）、雌激素受体阳性（ER）状态（RR=0.93，P=0.）和孕酮受体（PR）阳性（RR=0.86，P＜0.）是保护因素。同时，根据乳腺癌和肺癌的相对位置（同侧与对侧）进行亚组分析，这表明放疗只会增加乳腺癌患者患同侧肺癌的风险（RR=1.27，P=0.）。
结论：乳腺癌患者比普通人群更容易发生肺癌，患原发性肺癌的风险受吸烟、放疗、化疗、ER状态和PR状态的影响。
引文
肺癌和乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率分别位居第二和第一。此外，这些癌症分别是美国肿瘤相关死亡的主要和第二大原因。近三十年来，随着彩色多普勒超声、钼靶X线等技术在乳腺癌早期筛查中的逐步普及，以及临床诊疗技术的不断提高，乳腺癌患者的死亡率下降，生存时间延长。根据以前的文献，乳腺癌患者的死亡率每年下降约2.4%，五年和十年生存率分别达到89%和80%。随着生存时间的延长，乳腺癌患者发生后续恶性肿瘤的风险也增加。存活10年以上的乳腺癌患者中约有10%发展为第二原发癌，其中肺癌约占5%。然而，患有原发性肺癌的乳腺癌患者的五年生存率低于20%。此外，由于女性肺癌发病率逐年上升以及高分辨率计算机断层扫描（HRCT）的逐渐普及，近年来原发性乳腺癌和肺癌患者的数量显著增加。在有肺结节和乳腺癌病史的患者中，原发性肺癌的比例超过乳腺癌转移的比例。不幸的是，由于我们对乳腺癌患者原发性肺癌发生的认识和认识不足，一些患者的原发性肺部恶性病变尚未得到病理证实。
到目前为止，一些相关研究探讨了乳腺癌治疗后发生原发性肺癌的风险因素，这些研究大多集中于乳腺癌的治疗，如化疗和放疗。放疗是术后综合治疗的重要手段，可以抑制乳腺癌的复发。然而，在辐射照射区域，随后患肺癌的风险也相应增加。此外，一些学者认为中、小剂量的辐射比大剂量的辐射致癌作用大得多。大约70%的乳腺癌患者接受术后辅助化疗或新辅助化疗，大量研究表明，大多数化疗药物具有致癌作用，如烷化剂（环磷酰胺）和阿霉素。这些化疗药物不仅会直接损伤脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），还会降低癌症患者的免疫功能，导致其他恶性肿瘤的发生。此外，一些其他治疗措施，如手术、放疗和靶向治疗，也可能抑制癌症患者的细胞免疫功能，表现为CD3、CD4和CD4/CD8比率降低，CD8细胞增加。还有一些研究表明，一些癌基因的表达和抑癌基因的缺失与乳腺癌患者原发性肺癌的发生密切相关，如RhoA（Rho家族的一个癌基因）和RhoE（Rho家族的一个抑癌基因）。同时，一些其他参数也可能影响乳腺癌患者发生原发性肺癌的风险，如恶性肿瘤家族史和饮酒。然而，迄今为止，没有任何研究总结了这些影响因素，也没有提供高质量的证据证明其影响。
因此，本研究的目的是比较乳腺癌患者和普通人群患肺癌的风险，并探讨乳腺癌治疗后继发原发性肺癌的风险因素。
材料和方法
注册
我们的研究已在PROSPERO注册，注册ID为CRD。
文献检索
在PubMed、EMBASE和WebofScience数据库中搜索截至年10月11日的相关出版物。在两项荟萃分析中使用了以下关键词：“breast”,“lung”,“pulmonary”,“tumor”,“cancer”,“neoplasm”,“carcinoma”and“secondprimary”。应用了主题词和自由词的组合。同时，还对纳入研究中引用的参考文献和相关综述进行了检索。PubMed数据库的详细搜索策略如图1所示。
纳入和排除标准
第一次Meta分析的纳入标准如下：1）分析乳腺癌患者与普通人群之间发生肺癌的风险差异；2）乳腺癌和肺癌均被病理诊断为原发性恶性肿瘤；3）老年女性患者≥诊断为乳腺癌时18年；4）文章中报告了具有95%置信区间（CI）的标准化发病率（SIR），或提供了足够的数据来计算它们；5）在计算SIRs时，将研究区域全体人群或健康人的肺癌发病率作为对照，至少年龄匹配；6）全文可供查阅；7）如果数据重复或严重重叠，则只包括最新或最全面的研究。
第二次Meta的纳入标准如下：1）报告了乳腺癌患者继发肺癌风险的影响因素，包括年龄、雌激素受体（ER）状态、孕酮受体（PR）状态、人类表皮生长因子受体2（HER-2）状态、吸烟史、，肿瘤淋巴结转移（TNM）、化疗、放疗和内分泌治疗；2)乳腺癌和肺癌均被病理诊断为原发性恶性肿瘤；3）老年女性患者≥诊断为乳腺癌时18年；4）报告或提供足够的数据计算风险因素的相对风险（RRs）或优势比（OSs），CI为95%；5）全文可供查阅；6）如果数据重复或严重重叠，则只包括最新或最全面的研究。
两项Meta分析的排除标准如下：1）会议摘要、评论、社论、病例报告或动物试验；2）即使在与作者联系后，也无法获得SIR、RR或95%CI。
文献选择与数据抽取
文献选择和数据提取由两名研究人员（王耀安和李嘉龙）独立完成。再次检查不同的结果，并通过团队讨论解决分歧。阅读标题和摘要以排除明显无关的出版物，然后进一步审查全文是否可用。
从纳入的研究中提取以下信息：第一作者、发表年份、时期、数据库、地区、样本量、随访时间、终点、研究类型、SIR、RR或和95%可信区间。
纳入研究的质量评估
两名研究人员独立对纳入的研究进行了质量评估。纽卡斯尔渥太华量表（NOS）用于评估非随机研究的质量，高质量研究被定义为NOS评分为6或更高的研究。此外，ReviewManager软件版本5.4用于随机对照试验（RCT）的质量评估。
统计分析
所有统计分析均采用STA12.0软件进行。将SIR和RR/OR与95%CI相结合，比较乳腺癌患者与普通人群之间发生肺癌的风险，并探讨乳腺癌患者随后发生肺癌的风险因素。通过I2统计和Q检验评估纳入研究的异质性。当观察到显著的异质性，表现为I%和/或P0.1时，采用随机效应模型；另外，采用固定效应模型。进行亚组分析和敏感性分析，以探索异质性的来源，并评估合并结果的稳定性。此外，还进行了Begg漏斗图和爱格试验以检测发表偏倚。显著的发表偏倚被定义为P＜0.05，采用修剪填充法评估潜在未发表论文对汇总结果稳定性的影响，检查水平α=0.05。
结果
文献检索
两项Meta分析的详细选择过程如图2所示。总体而言，共包括32项研究；具体而言，第一次和第二次Meta分析分别包括15项和22项研究。
纳入研究的基本特征
在第一次Meta分析中，15项涉及名参与者的队列研究报告了乳腺癌患者与普通人群之间肺癌风险的差异，所有这些研究都是高质量的研究。具体信息见表1。
在第二项Meta分析中，22项涉及名参与者的研究报告了乳腺癌患者中继发肺癌的风险因素，Zablotska等人和Deutsch等人的研究被视为两项独立研究，因为他们都纳入了两个不同的研究人群。因此，总共分析了24项研究，包括18项队列研究（CSs）、3项病例对照研究（CCSs）和3项随机对照试验。详细信息见表2。所有非随机研究均为高质量研究，NOS评分为6分或更高。三项随机对照试验的质量相对较高（图3）。
乳腺癌患者发生原发性肺癌的风险
在结合第一次Meta分析的15项研究后，汇总结果表明女性乳腺癌患者发生肺癌的风险比普通人群高得多（SIR=1.25，95%可信区间：1.12-1.39，P＜0.；I2=75.4%，P＜0.（图4）。
根据放疗史和年龄进行亚组分析。仅接受放疗的女性乳腺癌患者（SIR=1.33，95%可信区间：1.08-1.65，P=0.；I2=85.0%，P＜0.）（图5A）或年龄小于50岁（SIR=2.15，95%CI:1.63-2.83，P＜0.；I2=77.1%，P=0.）比普通人群患肺癌的风险更高(表3）。
乳腺癌治疗后发生原发性肺癌的危险因素
年龄
共有9项研究报告了年龄与乳腺癌患者随后发生肺癌的风险之间的关系，涉及名参与者。汇总结果显示年龄50岁与≥50岁）和随后发生肺癌的风险（RR=0.59，95%CI:0.32-1.07，P=0.；I2=98.2%，P0.）（图6，表4）。
吸烟
只有两项研究探讨了吸烟对乳腺癌患者（包括名患者）随后发生肺癌风险的影响。汇总结果表明，吸烟显著增加了乳腺癌患者随后发生原发性肺癌的风险（OR=9.73，95%CI:6.86-13.82，P＜0.；I2=0.0%，P=0.）（表4）。
TNM分期
两项研究报告了TNM分期与2种亚序列肺癌风险之间的关系，涉及名参与者。结果表明，TNM分期与随后发生原发性肺癌的风险无显著相关性（RR=0.61，9%CI:0.28-1.35，P=0.；I2=87.3%，P=0.）（表4）。
放射疗法
共有17项研究探讨了放疗对乳腺癌患者肺癌发生风险的影响，涉及名参与者。综合结果表明，放疗是乳腺癌患者发生原发性肺癌的独立危险因素（RR=1.40，95%CI:1.19-1.66，P＜0.；I2=70.3%，P＜0.）（图7A，表4）。
Deutsch等人和Zablotska等人区分了肺癌和乳腺癌肿瘤（同侧和对侧）的相对位置。因此，进一步进行了按肿瘤相对位置分层的亚组分析，结果表明放疗只会增加继发原发性同侧肺癌的风险（RR=1.27，95%CI:1.10-1.45，P=0.；I2=33.6%，P=0.）（图7B，表4）。
化疗
五项研究探讨了化疗对乳腺癌后肺癌风险的影响，其中包括例。结合这五项研究后，观察到化疗与乳腺癌患者肺癌发生风险之间存在显著关系（RR=0.69，95%CI:0.54-0.87，P=0.；I2=91.5%，P＜0.）（图8），表明化疗对乳腺癌患者肺癌的发生起到保护作用。(表4）
ER,PR和HER-2
只有一项研究报告了女性乳腺癌患者ER、PR和HER-2表达状态与随后肺癌风险之间的关系，该研究共纳入了名参与者。他们发现ER或PR表达阴性的乳腺癌患者比ER表达阳性（RR=0.93，95%CI:0.87-0.99，P=0.）或PR表达阳性（RR=0.86，95%CI:0.82-0.91，P＜0.）的患者更容易患肺癌。然而，在乳腺癌患者中，HER-2基因的表达状态并不影响随后发生肺癌的风险（RR=0.72，95%CI:0.51-1.01，P=0.）(表4）。
内分泌治疗
只有一项研究探讨了内分泌治疗对女性乳腺癌患者（包括名参与者）患肺癌风险的影响。他们的结果表明，内分泌治疗并不影响乳腺癌治疗后发生原发性肺癌的风险（RR=0.83，95%CI:0.63-1.09，P=0.）(表4）。
敏感性分析
敏感性分析侧重于女性乳腺癌患者随后发生肺癌的风险（图9A）和影响因素（图9B），这两项分析均表明本研究的结果稳定可靠。
发表偏倚
使用不对称的Begg漏斗图（图10A）对女性乳腺癌患者肺癌风险相关研究进行发表偏倚检测，并使用爱格检验获得0.的P值，这表明存在明显的发表偏倚。使用修剪和填充法后，检测到两项潜在未发表的研究（图10B），使用固定效应模型，联合SIR为1.07（95%CI:1.04-1.10，P＜0.），使用随机效应模型，联合SIR为1.21（95%CI:1.09-1.33，P＜0.）。因此，这两篇可能未发表的文章对结果没有显著影响，这也表明了本研究的稳定性和可靠性。
同样，还对女性乳腺癌患者放疗对随后发生原发性肺癌风险影响的研究进行了发表偏倚检测。Begg的漏斗图明显不对称（图11A），爱格试验的P值为0.，这表明存在显著的发表偏倚。使用修剪和填充法后，发现了五项潜在未发表的研究（图11B），使用固定效应模型的综合RRs为1.16（95%CI:1.08-1.24，P＜0.），使用随机效应模型的综合RRs为1.19（95%CI:0.99-1.44，P=0.）。因此，这五项可能尚未发表的研究可能影响了本研究的结果，还需要更多高质量的研究来验证我们的发现。
讨论
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。由于近年来诊断和治疗技术的显著改进，女性局部乳腺癌患者的五年生存率超过80%。随着生存时间的延长，乳腺癌患者发生其他肿瘤的可能性也增加。根据以前的文献，存活超过10年的乳腺癌患者中约有10%会发生额外的原发肿瘤，包括子宫内膜癌、肺癌和血液癌。另一方面，肺癌是女性第二常见的恶性肿瘤。随着肺癌发病率的逐年上升，乳腺癌和肺癌患者的数量也在不断增加，这种共同发生逐渐引起了胸外科和肿瘤学家的广泛
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